6月10日，苏友强教授团队在Advanced Science杂志发表了题为“RSPO2 Coordinates with GDF9:BMP15 Heterodimers to Promote Granulosa Cell and Oocyte Development in Mice”的研究论文。

卵母细胞的发育成熟是一个复杂的过程，受到系统性信号以及卵母细胞周围微环境中多种因素的精密调控；其中，卵母细胞与其周围颗粒细胞之间的交互作用是控制卵母细胞发育成熟的关键因素，确保了两种细胞的同步发育，对于卵泡的正常发育以及卵母细胞发育潜能的获得至关重要。卵母细胞所分泌的旁分泌因子（OSFs），诸如GDF9和BMP15，在母细胞与颗粒细胞交互作用中发挥着重要的作用，并已被证明是调控卵母细胞与卵泡发育不可或缺的重要因子，但是其他OSFs的具体作用以及其与GDF9/BMP15的协调作用机制仍不明确。

鉴定这些因子并阐明其作用靶点与分子机制，对于深入理解卵母细胞调控颗粒细胞发育及功能的机理至关重要。该研究通过解析卵母细胞和颗粒细胞中高表达的配体-受体互作网络，发现Rspo2呈现卵母细胞显著富集特征，其受体LGR4在卵丘细胞中显著富集。进一步实验证实，RSPO2在卵母细胞中高度优势表达，它能够与GDF9:BMP15异源二聚体相互协调，通过目标靶基因依赖性的协同或拮抗作用来调控颗粒细胞的基因表达，进而促进颗粒细胞与卵母细胞的发育。卵母细胞特异性敲除Rspo2可导致颗粒细胞及卵母细胞发育出现严重缺陷，最终引起雌鼠生育力下降及生殖寿命提前终止。转录组分析揭示，卵内Rspo2缺失会显著下调关键颗粒细胞基因（如Amh、Ccnd2、Inhbb、Kitl）的表达水平，并损害卵母细胞线粒体功能，进而降低其发育潜能。进一步研究发现，RSPO2通过结合其在颗粒细胞上的受体LGR并激活Wnt/β-catenin信号通路，促使颗粒细胞中CTNNB1蛋白累积，从而显著增强包括Amh在内的基因的转录活性。更为重要的是，RSPO2与GDF9:BMP15在颗粒细胞中所产生的目标靶基因依赖性的协同或拮抗作用，涉及CTNNB1与SMAD2通路的信号串扰。这些发现不仅揭示了RSPO2在保障功能性卵子生成中的关键作用，更明确了其与GDF9:BMP15信号通路的协作机制，为理解卵泡发生提供了新视角。同时，该研究为治疗卵巢功能障碍及优化生育力保存策略提供了潜在靶点，为开发基于改善卵泡微环境、提升生殖健康的靶向干预方案奠定了重要基础。

山东大学生命科学学院博士生王英美为第一作者，苏友强教授为通讯作者，山东大学为第一作者和通讯作者单位。

该研究得到国家重大科学研究计划与自然科学基金、山东省自然科学基金重大基础研究项目，以及山东大学“双一流”学科建设项目经费的资助。

原文链接:

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202501973